پروتئینی که به جنگ سلولهای سرطانی میرود
آزمایشهای اولیه نشان میدهد که یک پروتئین عجیب میتواند اهدافی با جهشهای ایجادکننده تومور را هدف قرار دهد. دانشمندان از یک آنزیم عجیب کریسپر استفاده کردهاند تا با خرد کردن دیانای در سلولهای سرطانی که باعث خود تخریبی آنها میشود، با سرطان مبارزه کنند.
این آنزیم را میتوان طوری برنامهریزی کرد که یک آرانای پیامرسان خاص، مانند آرانای ساخته شده توسط یک سلول سرطانی را تشخیص دهد و هنگامی که آنزیم مورد نظر خود را پیدا کرد، ژنوم سلول را تکهتکه کند.
به نقل از نیچر، رویکرد خرد کردن دیانای، میتواند راهی برای محققان فراهم کند تا سلولهای سرطانی را که پروتئینهای جهشیافته «غیرقابل درمان» را بیان میکنند و هدف قرار دادن آنها با استفاده از داروهای معمولی دشوار بوده است، از بین ببرند. یانگ لیو، زیستشناس مولکولی در دانشکده پزشکی دانشگاه یوتا در سالت لیک سیتی و نویسنده یکی از مقالات، میگوید: این یک کلید مرگ مولکولی است که یک آرانای خاص را تشخیص میدهد. این اساسا یک شیمیدرمانی قابل برنامهریزی است.
درمانی که از این رویکرد برای هدف قرار دادن سرطانهای سر و گردن ناشی از ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) استفاده میکند، در حال حاضر در یک شرکت زیستفناوری در زوینگنبرگ آلمان، در مراحل اولیه توسعه است. پاول شولز، یکی از بنیانگذاران شرکت و از نویسندگان یکی از مقالات، میگوید هدف، تولید اولین دادههای کارآزمایی بالینی تا سال ۲۰۳۰ است.
مدافعان باکتریایی
سیستمهای کریسپر به طور طبیعی در باکتریها و سایر میکروارگانیسمها وجود دارند که در آنها به عنوان یک مکانیسم ایمنی محافظ عمل میکنند. برخی از سیستمهای کریسپر از آرانایهایی استفاده میکنند که آنزیمهای مرتبط با کریسپر را برای هدف قرار دادن بخشهایی از دیانای در ویروسها و سایر مهاجمان هدایت میکنند. سپس آنزیم کریسپر، دیانای را برش میدهد و مزاحم را از بین میبرد. بیش از یک دهه است که محققان چنین سیستمهایی را برای ویرایش ژنومها مهار و اصلاح کردهاند و آرانایهای راهنمای خود را برای هدایت آنزیمها به محل مورد نظر برای ویرایش ایجاد کردهاند.
اما همه آنزیمها یکسان نیستند. تقریبا ۱۰ سال پیش، رایان جکسون، زیستشیمیدان دانشگاه ایالتی یوتا در لوگان و همکارانش تلاش کردند تا مکانیسم یک پروتئین به نام Cas12a2 را کشف کنند. او میگوید فرض آنها این بود که این آنزیم بسیار شبیه به سایر پروتئینهای Cas مورد استفاده برای ویرایش ژن عمل میکند. اما آزمایشهای پشت آزمایش در آزمایشگاه شکست خورد. جکسون میگوید: ما گفتیم، خب، این آنطور که ما میخواهیم رفتار نمیکند. من دانشجویانم را به آلوده کردن پروتئین متهم کردم.
در نهایت، او و همکارانش و همچنین یک گروه دیگر، متوجه شدند که Cas12a2 متفاوت است. پس از شناسایی توالیهای آرانای که با آرانای راهنمای آن مطابقت داشتند، از کنترل خارج شد و دیانای را به طور بیهدف جوید و باعث شد رشد سلول آلوده متوقف شود. در طبیعت، این میتواند گسترش عفونت را محدود کند.
رنه برناردز، متخصص ژنتیک سرطان در موسسه سرطان هلند در آمستردام، میگوید: چطور طبیعت چنین ترفندی را ابداع میکند؟ هر چه باشد، ما میتوانیم از آن به خوبی استفاده کنیم.
قاتل هدفمند
اکنون، دو گروه از محققان دقیقا همین کار را انجام دادهاند. هر دو توجه خود را به سرطان و به طور خاص به تومورهایی که توسط پروتئینهای جهشیافته ایجاد میشوند و دانشمندان برای هدف قرار دادن آنها با استفاده از روشهای مرسوم با مشکل مواجه بودهاند، معطوف کردهاند. یک گروه، Cas12a2 خود را به سمت آرانای ساخته شده توسط سلولها، از جمله آنهایی که جهش در ژن TP53 دارند که در نیمی از سرطانها تغییر میکند، نشانه گرفت. گروه دیگر آرانای ساخته شده از یک نسخه جهش یافته از ژن KRAS را هدف قرار داد. پروتئینهای KRAS جهشیافته میتوانند باعث رشد خارج از کنترل سلولها شوند و مسئول برخی از کشندهترین سرطانها هستند.
در هر دو مورد، Cas12a2 اختصاصیت قابل توجهی نشان داد و سلولهای دارای جهشهای مرتبط با سرطان را به طور انتخابی از بین برد و حتی زمانی که آن جهش تنها یک حرف با آرانای طبیعی متفاوت بود، اثرگذار بود. این رویکرد در سلولهای انسانی رشد یافته در آزمایشگاه جواب داد و در موشهای زنده، تومورهایی را که یا توسط TP53 جهشیافته ایجاد شده بودند یا توسط HPV ایجاد شده بودند، کوچک کرد.
راه درازی از این آزمایشها تا درمانی که آماده آزمایش در افراد باشد، در پیش است. اما این کار یک اثبات «نقطهای» برای یک فناوری امیدوارکننده است. کاربردهای آن میتواند فراتر از سرطان، به بیماریهای خودایمنی و عصبی نیز گسترش یابد.
بررسیهای ایمنی
هنوز موانعی برای غلبه بر آنها وجود دارد. Cas12a2 باید به سلولها منتقل شود که کاری دشوار است، زیرا یک پروتئین نسبتا بزرگ است و آزمایشهای ایمنی بیشتری لازم است تا اطمینان حاصل شود که Cas12a2 با آسیب رساندن به سلولهای سالم، آسیبی ایجاد نمیکند. در آزمایشها، این آنزیم درجه بالایی از اختصاصیت را نشان داده و فقط سلولهایی را که آرانای جهشیافته را تولید کردهاند، از بین میبرد. با این وجود، این فناوری از بسیاری از شیمیدرمانیهای رایج که هر سلول با تقسیم سریع را در بدن از بین میبرند، انتخابیتر خواهد بود.
نگرانی دیگر این است که آنزیم تمام سلولهای سرطانی را در آزمایشها، حتی سلولهای رشد یافته در آزمایشگاه، از بین نبرد. این موضوع کمی نگرانکننده بود. اما او میافزاید، درمان Cas12a2 میتواند با سایر درمانهای سرطان ترکیب شود تا اثربخشی آن افزایش یابد و احتمال مقاوم شدن تومور در برابر درمان کاهش یابد.
هنوز روزهای اولیه برای رویکردهای مبتنی بر Cas12a2 است. بدیهی است که هنوز جای بهبود آن وجود دارد. اما راه امیدبخشی در پیش است.
